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回收率實(shí)驗(yàn)總不合格,忽高忽低?也許是雜質(zhì)溶解性在作怪!

發(fā)布人:冰雨 發(fā)布時(shí)間:2020-12-19
前言
 

在藥品分析方法建立和驗(yàn)證的過程中,準(zhǔn)確度驗(yàn)證是其中極為重要的一項(xiàng)。作為分析人員,你是否會(huì)遇到回收率實(shí)驗(yàn)總不合格,結(jié)果忽高忽低?這也許是雜質(zhì)溶解性在作怪!以下是我在實(shí)際工作過程中對于方法建立、化合物溶解性與回收率方面的一些心得,與大家分享。 

 

對于方法建立起初需要對化合物的性質(zhì)進(jìn)行預(yù)判,對化合物和其相關(guān)雜質(zhì)的溶解度進(jìn)行考察,以備選擇正確的稀釋液以及稀釋液配比。

 

如果稀釋液及其比例的選擇不正確,會(huì)在分析方法建立之初及方法學(xué)驗(yàn)證階段出現(xiàn)問題。
 


下面是稀釋液配比不一致,造成回收率試驗(yàn)波動(dòng)較大的典型案例:
 

準(zhǔn)確度驗(yàn)證原方案
 
稀釋劑:0.1mol/L鹽酸-甲醇(1:9)

 

供試品:取本品約10mg,精密稱定,置50ml量瓶中,加0.1mol/L鹽酸5ml,超聲5分鐘使溶解,放冷至室溫,用甲醇稀釋至刻度,搖勻

 

雜質(zhì)儲(chǔ)備液:精密稱取雜質(zhì)對照品2mg,置10ml量瓶中,加0.1mol/L鹽酸1ml使溶解,用甲醇稀釋至刻度,搖勻。精密量取1ml,置20ml量瓶中,用甲醇稀釋至刻度,搖勻,即得(1000%)

 

對照品溶液:精密量取雜質(zhì)儲(chǔ)備液1ml,置10ml量瓶中,用甲醇稀釋至刻度,搖勻

 

回收率溶液:取本品約10mg,精密稱定,置50ml量瓶中,加0.1mol/L鹽酸5ml,超聲5分鐘使溶解,放冷至室溫,加適量甲醇后,分別精密加入雜質(zhì)混合儲(chǔ)備液各1ml、5ml、7.5ml,分別用甲醇稀釋至刻度,搖勻,即得20%-1、100%-1、150%-1回收率溶液
 
說明:驗(yàn)證限度為0.5%
 

 

試驗(yàn)結(jié)果
 

第一次:
 


 

第二次:
 



 

分析原因
 

?兩次回收率結(jié)果檢測不平行,重現(xiàn)性結(jié)果差異大。

 

?增大稱樣量、增大移液體積、更換實(shí)驗(yàn)員操作,排除了人員儀器操作等因素。

 

?分析實(shí)驗(yàn)方案,對比可知對照品溶液和回收率溶液溶劑配比不一致。 

 

① 空白溶劑:0.1mol/L鹽酸-甲醇(1:9)

②對照品溶液溶劑配比:0.1M鹽酸-甲醇(0.0005ml:0.9995)=(1:1999)

③100%回收率溶液溶劑配比:0.1M鹽酸-甲醇(5.0005ml:44.9995)≈(1:9) 

 

?回收率偏高,原因分析: 

 

對照品溶液中雜質(zhì)峰面積偏小雜質(zhì)在0.1mol/L鹽酸中易溶解,后步稀釋采用甲醇稀釋,可能會(huì)導(dǎo)致該雜質(zhì)析出,從而使對照品峰面積偏??;因此會(huì)導(dǎo)致回收率偏大。

結(jié)論:雜質(zhì)與API受溶解度影響較大,肉眼明視溶液澄清,但內(nèi)在溶解性存在差異,導(dǎo)致回收率重現(xiàn)性差異較大。

 

驗(yàn)證試驗(yàn)

保障稀釋液配比一致,后步稀釋用稀釋劑溶解。
 

雜質(zhì)儲(chǔ)備液:精密稱取雜質(zhì)對照品2mg,置10ml量瓶中,加0.1mol/L鹽酸1ml使溶解,用甲醇稀釋至刻度,搖勻。精密量取1ml,置20ml量瓶中,用稀釋劑稀釋至刻度,搖勻,即得(1000%)
 
對照品溶液:精密量取雜質(zhì)儲(chǔ)備液1ml,置10ml量瓶中,用稀釋劑稀釋至刻度,搖勻
 

 
經(jīng)驗(yàn)總結(jié)
 

?各雜質(zhì)與API溶解性在分析方法建立及驗(yàn)證中微妙變化會(huì)影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果;

 

?溶劑的選擇、重現(xiàn)性驗(yàn)證在分析方法建立中尤為重要;

 

?試驗(yàn)操作精準(zhǔn),排出操作誤差、設(shè)備誤差,更有利于結(jié)果分析判斷。 
 

溫馨提示:主成分在稀釋劑中的飽和溶解度,最好滿足飽和溶解度大于3倍的供試品濃度!
 
-END-

關(guān)于我們:
 

       北京新領(lǐng)先雜質(zhì)研究事業(yè)部,致力于原料藥注冊申報(bào)及雜質(zhì)定向合成,通過雜質(zhì)定向合成及雜質(zhì)制備富集,獲取雜質(zhì)對照品,解決藥物研究中雜質(zhì)研究難點(diǎn)。通過制定有效的雜質(zhì)研究和控制策略,降低質(zhì)量研究工作量,縮短研發(fā)周期;創(chuàng)新分析方法,解決常規(guī)分析中分離與分析的難點(diǎn),建立快速、穩(wěn)定的分析方法。
 

       雜質(zhì)研究事業(yè)部由五個(gè)中心組成,分別為雜質(zhì)對照品中心、質(zhì)控中心、研發(fā)中心、工藝轉(zhuǎn)化中心和技術(shù)服務(wù)中心。分別對應(yīng)于雜質(zhì)定制、質(zhì)量研究、工藝開發(fā)、工藝轉(zhuǎn)化和技術(shù)服務(wù)。部門內(nèi)擁有GilsonGX-281型制備系統(tǒng)、Agela快速純化系統(tǒng)、創(chuàng)新通恒LC6000制備系統(tǒng)、WatersSFCⅡ型餾分收集系統(tǒng)等。能快速富集雜質(zhì),根據(jù)MS信息,推測并獲得雜質(zhì)結(jié)構(gòu),解決未知雜質(zhì)來源、傳遞及控制策略。
 

       雜質(zhì)研究事業(yè)部成員均具有多年原料藥開發(fā)和雜質(zhì)制備研究相關(guān)經(jīng)驗(yàn),尤其在抗生素領(lǐng)域獲得很多研究成果。目前可提供滿足申報(bào)要求的原料藥研發(fā)和全套雜質(zhì)定制服務(wù),歡迎藥界朋友垂詢相關(guān)業(yè)務(wù)。


 

 

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