吉西他濱是一種核苷類似物與嘧啶抗代謝物，是胰腺癌的一線治療藥物，也用于卵巢癌、乳腺癌以及非小細(xì)胞肺癌的治療。經(jīng)查詢，目前吉西他濱上市劑型為注射劑和粉針，需要患者反復(fù)去醫(yī)院，并且需要支付與醫(yī)務(wù)人員和設(shè)備相關(guān)的費(fèi)用，考慮一定的便捷性，迫切需要開發(fā)一種替代方案。

本案例基于生理藥代動力學(xué)PBPK模型，預(yù)測吉西他濱口服給藥后在人體的藥代動力學(xué)特征，探索該藥物從靜脈輸注轉(zhuǎn)換為普通口服給藥途徑的可能性，為其口服制劑的開發(fā)提供相應(yīng)的指導(dǎo)。

案例分析

口服給藥的方式存在一些缺陷，最明顯的現(xiàn)象是受到首過代謝的影響，將會顯著降低達(dá)到系統(tǒng)循環(huán)的藥量，但這無疑是一種更方便、更舒適的給藥方式，本案例嘗試將口服給藥的途徑初步設(shè)定為靜脈輸注的替代方式。

吉西他濱 (BCS III類) 作為模型藥物，文獻(xiàn)結(jié)合臨床靜脈給藥的PK數(shù)據(jù)，搭建了一系列PBPK模型，評估吉西他濱轉(zhuǎn)換為口服速釋片后的吸收與藥代動力學(xué)特征，并與靜脈輸注給藥進(jìn)行對比研究了吉西他濱片劑不同給藥方案包括各種給藥劑量、給藥間隔等口服給藥后的體內(nèi)暴露，詳細(xì)如下。


PBPK建模

采用GastroPlus的高級房室吸收與轉(zhuǎn)運(yùn)(ACAT)模型進(jìn)行模擬，根據(jù)該藥物的FDA藥品說明書以及DrugBank收載的信息，吉西他濱的藥物清除率設(shè)置為120L/h ，模擬時間均設(shè)置為24h。

· 靜脈給藥設(shè)置為30min內(nèi)推注1800mg吉西他濱(標(biāo)準(zhǔn)的治療劑量為1000 mg/㎡)。
· 針對于口服給藥的模型，劑型選擇速釋片劑，不同的給藥方案如下：每日一次、兩次、三次給予1000mg的片劑，以及每日三次給予1500mg的片劑，上述口服給藥所選擇的劑量均近似當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)的治療劑量。

所有模型的劑量體積均設(shè)置為250mL。所有的模擬均使用一房室分布模型、空腹?fàn)顟B(tài)的ACAT模型，采用GastroPlus軟件預(yù)測吉西他濱的主要ADME參數(shù)見表1。

表1  本品理化性質(zhì)信息

結(jié)果匯總：

使用GastroPlus搭建了一系列PBPK模型，測定吉西他濱不同的給藥方案包括每日一次、兩次、三次給予1000 mg的片劑，以及每日三次給予1500 mg的片劑。小編運(yùn)用GastroPlus軟件在不同給藥方案下預(yù)測的藥代動力學(xué)特性見表2。

表2  建模模擬值

表3 文獻(xiàn)建模值

本工作中通過標(biāo)準(zhǔn)靜脈推注治療方案預(yù)測的PK參數(shù)和在癌癥患者中研究的數(shù)據(jù)較為相似(在30min推注完成時，最大的血藥濃度估算為13.132mg/L)。 

所有口服給藥的研究方案中所預(yù)測的Cmax均低于靜脈推注的結(jié)果(模擬最大的Cmax為2.496mg/L，為每日三次給藥1500mg片劑后預(yù)測值)。 

上述表2建模模擬值和表3文獻(xiàn)建模值報道的PK參數(shù)基本一致。

圖1 靜脈推注1800mg、1000片3次/天與1500mg片2次/天、3次/天的AUC比較

盡管吉西他濱口服給藥的血漿濃度較低，但如圖1所示，三種口服給藥方案所估算的吉西他濱體內(nèi)暴露量AUC0-inf (每日三次給予1000 mg片劑的結(jié)果為16.548μg*h/mL，每日兩次給予1500 mg片劑的結(jié)果為17.582 μg*h/mL，每日三次給予1500 mg片劑的結(jié)果為24.661 μg*h/mL)均比靜脈給藥(14.990 μg*h/mL)的結(jié)果高。
 

與圖2文獻(xiàn)報道的AUC結(jié)果一致。
 

表4 不同給藥方案下口服吉西他濱在胃腸道內(nèi)的局部吸收圖